Иллинойс

Aug 17, 2023

Том 13 научных отчетов, номер статьи: 12763 (2023) Цитировать эту статью

Подробности о метриках

Доцетаксел (Док) является краеугольным камнем химиотерапии; однако лечение Доком часто и неизбежно приводит к лекарственной устойчивости и образованию полиплоидных гигантских раковых клеток (PGCC). В этом исследовании мы исследовали влияние Doc на немелкоклеточный рак легких, чтобы изучить роль PGCC в устойчивости к лекарственным средствам и молекулярные механизмы, которые регулируют эту устойчивость. Мы обнаружили, что Doc индуцировал остановку клеточного цикла G2/M и гибель клеток в клетках A549 и NCI-H1299. Однако многие клетки остались живы и превратились в PGCC за счет снижения экспрессии ключевых регуляторных белков, связанных с клеточным циклом и пролиферацией. Примечательно, что PGCC продемонстрировали типичные черты старения, особенно усиление экспрессии p21 и p-гистона H2A.X. Более того, уровень мРНК IL-1β в секреторном фенотипе, связанном со старением, значительно повышался при развитии PGCC. Ингибирование IL-1β снижает экспрессию p-гистона H2A.X и способствует полиплоидии, усиливая проапоптотический эффект Doc. В совокупности наши результаты показали, что IL-1β участвует в формировании PGCC и регулирует старение PGCC, что способствует лекарственной устойчивости Doc. Таким образом, воздействие на IL-1β в PGCC может стать новым подходом к преодолению лекарственной устойчивости.

Рак легких является распространенной злокачественной опухолью во всем мире, среди которой немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) составляет около 85% и является основной причиной смертности от рака1. Химиотерапия — один из традиционных методов лечения, а Док — краеугольный камень химиотерапии НМРЛ2. Во многих случаях Док продлевает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования, но также неизбежно приводит к лекарственной устойчивости и рецидиву после химиотерапии3,4. Doc представляет собой агент, ингибирующий микротрубочки, который вызывает остановку клеточного цикла при митозе, после чего клетки либо умирают в митозе, либо аберрантно выходят (митотическое проскальзывание) и выживают как полиплоидные клетки5. Полиплоидия является консервативным механизмом реакции на стресс, а множественные стрессы, в том числе химиотерапевтические препараты, могут вызывать полиплоидизацию опухолевых клеток6, что приводит к образованию PGCC. Считается, что PGCC тесно связаны с резистентностью к терапии и репопуляцией опухоли после терапии7,8. Хотя PGCC были описаны более века назад и получили все большее признание, механизмы, лежащие в основе формирования PGCC, и их роль в лекарственной устойчивости до сих пор четко не выяснены.

Клеточное старение обычно определяют как клеточное состояние остановки клеточного цикла и ингибирования пролиферативной активности9. Этот процесс все чаще признается важной концепцией в биологии рака. Химиотерапия может вызвать клеточное старение, судьба которого отличается от гибели клеток и может быть связана с PGCC10. Фактически, PGCC всегда сопровождаются стареющим фенотипом, включая морфологию неделящихся гипертрофических клеток, остановку клеточного цикла и повышенную активность β-галактозидазы11. Более того, PGCC представляют собой временно стареющую субпопуляцию раковых клеток, возникающую в ответ на химиотерапию12. Хотя стареющие клетки теряют способность к пролиферации, они остаются живыми и сохраняют метаболическую активность10. Следовательно, PGCC могут избежать участи смерти благодаря специальному механизму, при котором они приобретают стареющий фенотип.

Стареющие клетки претерпевают метаболические изменения и секретируют ряд активных факторов, которые называются секреторным фенотипом, ассоциированным со старением (SASP)13. Считается, что воспалительные цитокины в SASP имеют решающее значение для развития рака и приобретения лекарственной устойчивости14. IL-1β является важным воспалительным цитокином, и противораковые методы лечения способны стимулировать выработку IL-1β15. Недавние исследования показали, что IL-1β может продуцироваться непосредственно опухолевыми клетками, что приводит к неэффективности лечения16. Хотя IL-1β часто связан с лекарственной устойчивостью, роль IL-1β в лекарственной устойчивости до сих пор четко не выяснена.